浙江大学联合发文,揭示肠道疾病背后关键蛋白修饰

来源:未知    作者:      2019-10-25 16:50

导语:

今日,最新一期《科学》杂志如约上线。在本期杂志中,来自浙江大学、多伦多大学(University of Toronto)、以及多伦多圣米歇尔医院(St。 Michael’s Hospital)的一支联合团队为我们带来了一项关于肠道疾病的新研究。它有望揭示炎症性肠病(inflammatory bowel disease)背后的秘密。

炎症性肠病是几种肠道疾病的总称,其中最为人所知的便是克罗恩病与溃疡性结肠炎了。罹患这些疾病的患者数量并不少,而且会出现腹泻、便血等症状,严重引起身体不适。在长期发病之下,它还有恶化成结直肠癌的风险。

目前,科学家们认为炎症性肠病与身体的免疫功能息息相关。其中,NOD1和NOD2两种蛋白在肠道的免疫反应里扮演了重要角色。作为一类蛋白受体,它们能够识别微生物分泌的代谢产物,从而唤起肠道的免疫反应,对抗感染。而一旦NOD1/2发生突变,功能失调,就会引起严重的免疫疾病和炎症反应。

先前,科学家们已经发现了NOD1和NOD2蛋白上的诸多突变,并发现了它们与炎症性肠病之间的关联。然而,这些突变为何会致病,却一直没有得到详细的解答。这正是本篇论文的亮点所在。

▲抑制NOD1/2的S-棕榈酰化(图B),会影响它们的正常膜定位(图片来源:参考资料[1])▲抑制NOD1/2的S-棕榈酰化(图B),会影响它们的正常膜定位(图片来源:参考资料[1])

首先,这支团队发现,NOD1与NOD2会发生“S-棕榈酰化”(S-palmitoylation)修饰。通过往蛋白质上添加特定的脂质分子,这种修饰能够改变蛋白质的细胞内定位。而如果抑制这种修饰,NOD1/2蛋白就会失去正常的细胞膜定位,分布在细胞质中。这与突变NOD1/2蛋白的定位如出一辙。后续的一些研究也表明,S-棕榈酰化修饰对于NOD1/2的正常细胞定位和功能是不可或缺的。

那么,是什么酶催化了NOD1/2的S-棕榈酰化修饰呢?研究人员们筛选了与NOD1/2相互作用的蛋白,并找到了一种叫做ZDHHC5的蛋白。它不仅与NOD1/2有着共同的细胞定位,而且通过RNA干扰的方式抑制其表达后,果然会影响到NOD1/2的修饰,并让其细胞定位出现紊乱。综合这些结果,研究人员们在论文中指出,ZDHHC5介导了NOD1/2的转录后修饰,并能影响其定位与功能。

▲抑制ZDHHC5蛋白的表达,就会影响NOD1蛋白的定位(图片来源:参考资料[1])▲抑制ZDHHC5蛋白的表达,就会影响NOD1蛋白的定位(图片来源:参考资料[1])

值得一提的是,在许多炎症性肠病中,突变的NOD2蛋白,其S-棕榈酰化修饰都会出现严重的减少,幅度可达70%-90%。这项发表在《科学》上的研究,从分子机制上给出了解释——由于它们无法正确定位到细胞膜上,从而影响到了其调控免疫反应的功能,引发疾病。

“我们的发现指出了棕榈酰化修饰的潜在重要性。太多或太少,都会影响炎症反应,”本研究的通讯作者之一Gregory D。 Fairn教授说道:“现在的问题在于,我们能否对这一过程进行微调,有朝一日为多种炎症性疾病带来治疗方案。”